哈工大報訊(生命/文)近日，哈工大生命科學中心高明輝課題組在著名國際學術(shù)雜志《信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy）發(fā)表題為《LKB1-AMPK信號通路通過抑制脂肪酸合成而阻斷鐵死亡》（LKB1-AMPK Axis Negatively Regulates Ferroptosis by Inhibiting Fatty Acid Synthesis）的研究論文，揭示了LKB1-AMPK信號通路在調(diào)節(jié)鐵壞死中的重要作用。
鐵死亡（ferroptosis）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種由鐵依賴的氧化損傷引起的程序性細胞死亡形式，由一系列鐵壞死誘導(dǎo)劑如erastin和RSL3引起。Erastin抑制谷氨酸/胱氨酸交換器xCT的活性，使細胞中半胱氨酸和谷胱甘肽（GSH）缺乏，進而破壞細胞氧化還原穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致鐵死亡的發(fā)生。谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）是一種能清除脂質(zhì)過氧化物的酶，其失活可以在不影響細胞內(nèi)半胱氨酸和谷胱甘肽水平的情況下，導(dǎo)致鐵死亡的發(fā)生。越來越多的證據(jù)表明，鐵死亡與腫瘤、心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等重大人類疾病息息相關(guān)。
葡萄糖和谷氨酰胺是細胞生存的必要營養(yǎng)物質(zhì)。然而，本課題組的前期研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺對于細胞鐵死亡也是必須的。谷氨酰胺通過線粒體代謝進入三羧酸循環(huán)，進而調(diào)控鐵死亡的進程。類似地，葡萄糖進入細胞后經(jīng)糖酵解途徑和三羧酸循環(huán)途徑產(chǎn)生ATP進而提供細胞的能量需求。但是葡萄糖是否調(diào)控鐵死亡尚不清楚。
高明輝課題組發(fā)現(xiàn)葡萄糖的缺失可以抑制由erastin或RSL3誘導(dǎo)的鐵死亡，表明葡萄糖對細胞鐵死亡是必須的。AMPK是細胞的代謝和能量感受器。當葡萄糖缺乏時，細胞內(nèi)AMP/ATP比值增加，進而激活A(yù)MPK。該研究發(fā)現(xiàn)激活A(yù)MPK能夠抑制鐵死亡的發(fā)生，而抑制AMPK能夠促進鐵死亡的發(fā)生。AMPK的上游激酶LKB1是一個非常關(guān)鍵的腫瘤抑制蛋白。LKB1在肺癌等腫瘤中突變頻率非常高。該研究發(fā)現(xiàn)攜帶LKB1突變的非小細胞肺癌細胞對鐵死亡異常敏感。這表明鐵死亡誘導(dǎo)劑可能是攜帶LKB1突變的腫瘤的有效候選藥物。該研究進一步發(fā)現(xiàn)當細胞受到鐵死亡刺激時，AMPK被激活，進而磷酸化并抑制AMPK下游底物乙酰輔酶A羧化酶1（ACC1）的活性，以及抑制脂肪酸的合成，從而減緩脂質(zhì)氧化物的積累和鐵死亡的發(fā)生。
該研究是繼高明輝課題組發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺調(diào)控鐵死亡之后（Gaoelal. MolecularCell 2015， 2019），在細胞營養(yǎng)代謝與鐵死亡領(lǐng)域的另一重要發(fā)現(xiàn)。更重要的是該研究發(fā)現(xiàn)攜帶LKB1突變的腫瘤細胞對鐵死亡刺激異常敏感，這為我們開發(fā)靶向攜帶LKB1突變基因的腫瘤的特異性藥物奠定了理論基礎(chǔ)。
哈工大生命科學中心高明輝研究員為本文的通訊作者，博士生李長炙為第一作者，碩士研究生董萱、石昕、陳康婕和博士后杜文靜合作參與該項工作，康奈爾醫(yī)學院博士張煒是該文章的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金和哈爾濱工業(yè)大學人才啟動經(jīng)費的支持。
